病例：
　　 這是一位 18 歲女學生，發病前沒有任何疾病史及長期服用藥物史；家族中除了父親有過敏性鼻炎外，亦無任何特殊疾病的家族史。回溯其病史，第一次住院是因高燒、咳嗽併胸痛及呼吸困難、兩側膝關節腫痛持續了一星期。當時理學檢查發現：體溫 38.0 ℃、呼吸次數 30/min 、脈搏 92/min 、血壓 130/ 70mmHg 、有輕微鼻翼擴張、呼吸聲較粗且有肺肋膜音及右側肺音較弱；胸部 X 光呈現：兩側下葉及右上葉 interstitial infiltration 明顯增加，並有兩側的肋膜積液出現；胸部 CT 攝影也發現：兩側下葉及右上葉有 diffuse pneumonitis 、而兩側下葉亦可見到 ground-glass appearance 、同時有輕微的 pericardial effusion 及 mediastinal effusion ；心臟超音波檢查：少量 pericardial effusion 。實驗檢查方面： Hb 10.4gm/d L 、 Hct 30.3 ％、 WBC 4200/uL （ Seg/ Lym: 87/9 ）、 RBC 3.65M/uL 、 PLT 332K/uL 、 CRP 6.7mg/dL （ <5 ）、 ESR 15mm/HR （ 0-15 ）；動脈血氧分析： PH 7.427 、 pCO2/ pO2: 29.6/ 67.9 mmHg 、 HCO3- 19.1mmol/L 、 BE -5.2mmol/L ；尿液分析在正常範圍內； BUN 12mg ％、 Cre 0.9mg ％； Mycoplasmal profile 為陰性反應； PPD test 為陰性反應；血液培養為陰性反應；肋膜積液分析是屬 transudate 且培養亦為陰性反應；免疫學檢查方面： C3 35.9mg/d L （ 73-134 ）、 ANA 1:2880 （ speckled ）、 anti-ds DNA 1342 （ + ）（ <40 ）、 anti Ro/SSA 及 anti La/SSB 抗體皆為陽性、 anti-cardiolipid IgM/ IgG 則皆為陰性反應。由上述病史及免疫學檢查之數據，符合 SLE 的診斷（即 serositis 、 non-erosive arthritis 、 ANA （ + ）、 anti-ds DNA （ + ）），所以第一次住院的診斷為 SLE with lupus pneumonitis 、 pleural effusion 及 pericardial effusion ；且住院當時各給了一個療程的 Endoxan 和 Methyl-prednisolone 的 pulse therapy ，症狀穩定後改口服 Prednisolone 便出院。
　　 然而出院後，仍斷斷續續地發燒、咳嗽及胸痛併呼吸困難。在出院後的短短一個月內又住 2 次院。之後 2 次的住院期間，追 ? 其胸部 X 光，發現兩側肺葉已出現 reticular interstitial infiltration 及左側亦出現 blurring CP angle ；追 ? 胸部 CT 攝影也發現：不但兩側肺葉已出現 honeycomb 現象，並且 interlobar septum 亦有增厚及纖維化現象；安排肺功能檢查呈現 restrictive lung 型態，且 DLCO 亦明顯下降；之後安排 open lung biopsy ，肺的組織病理切片報告為 usual interstitial pneumonia （ UIP ），亦即 chronic inflammatory fibrosis 。因此，這位女性病患最後的確切診斷為 SLE with lupus pneumonitis & pulmonary fibrosis 。
　　 我們發現這位病患從一發病開始，肺部便已經進入 CILD 的早期階段，而且短短不到一個月的時間更是很快地進展成 CILD 晚期的不可逆肺纖維化階段。所以，本篇主要是討論 SLE 對肺部所造成的變化和臨床表現，以及我們是否可以提早去偵測及預防 SLE 患者肺部的快速纖維化。
　　 1904 年， Willian 是第一位提到一 24 歲女性 SLE 患者，之後會進展成肺部的臨床症狀，可是當時並不知道是何種原因與機制造成這種結果。到了 1942 年，  Rakov 和 Taylor 兩位學者首先提出 SLE 患者所造成的肺部變化主要是 interstitial pneumonitis 及 atelectasis 。而造成 SLE 患者肺部病變的主要機制有二：（一） SLE 的自體免疫系統直接侵犯肺部。（二） SLE 的自體免疫系統先侵犯並破壞心臟、腎臟等器官，造成了心臟衰竭或腎病變，最後間接地影響了肺部並進而造成肺部的破壞。雖然 SLE 患者最常見到的「肋肺部」（ pleuro-pulmonary ）症狀是 pleuritis （有或無併發肋膜積液），甚至高達 60 ％的 SLE 患者會有此症狀；然而， SLE 若只是在「肺部」造成臨床症狀的機率則是非常的低。 1993 年， Cervera 指出：在 SLE 剛發病時，只有 3 ％的患者會有肺部的臨床症狀，但隨著時間進展，最後也只有７％的患者會有肺部的臨床症狀。所以，整體而言， SLE 表現在肺部造成臨床症狀的機率是非常地少。而 SLE 在肺部所造成臨床症狀如表。

其中，又以 ALP 與 CILD 最為常見，這也是這次本文主要的討論重點。
Acute Lupus Pneumonitis （ ALP ）
　　 SLE 對肺部所造成的臨床症狀中，有 1-4 ％是以 ALP 表現。 ALP 的臨床症狀是以呼吸困難、呼吸急促、乾咳或咳嗽有痰、胸痛、發燒及低血氧較為常見，但亦可能會出現較少見到的喀血症狀。典型的 ALP 胸部 X 光則以兩側或單側的下葉肺浸潤為最常見，但常會同時併發有肺擴張不全（ atelectasis ）、橫膈膜被拉高及肋膜積水等。 Matthay 等學者發現： SLE 會進展成 ALP ，通常是年紀較輕且發病不久的 SLE 患者，不僅如此，其中更有高達 50 ％的患者是以肺併發症為臨床上最先出現的症狀。 SLE 所造成的肺部病變大都會導致肺功能的異常，因此，肺功能的檢查及定期追 ? 是非常重要的。 Boulware 和 Hedgpeth 兩位學者於 1989 年首先提出 anti Ro/SSA 抗體與 ALP 有明顯的相關性；他們研究發現： 16 位有肺部併發症的 SLE 患者，竟高達 13 位（ 81 ％）被偵測到有 anti Ro/SSA 抗體。之後，日本學者 Mochizuki 於 1999 年發現 anti Ro/SSA 抗體與 ALP 在東方人也同樣具有明顯的相關性。而 anti Ro/SSA 抗體會上升如此地高可能與這些自體免疫抗體造成 ALP 的整個病程有關。 anti Ro/SSA 抗體如同 anti-ds DNA 抗體一樣，會沉積形成免疫複合體或誘發發炎反應，因而導致肺泡細胞在其細胞表面表現出 Ro/SSA 抗原。而在血液中循環的 anti Ro/SSA 抗體便會去直接結合那些有表現出 Ro/SSA 抗原的肺泡細胞並激發補體作用，最後造成了肺部的發炎反應。
　　 ALP 與細菌性肺炎在臨床上的表現非常相似，尤其是那些正當接受皮質類固醇或免疫抑制劑治療的 SLE 患者，更是容易受到細菌性感染或伺機性感染。所以， ALP 的確切診斷必須積極地排除各種感染的可能及組織病理切片加以佐證而得到確切的診斷。而利用 fiberoptic bronchoscopy 則可進一步地取得適當的檢體去做 smear 、細菌培養或組織病理切片等，而得到更確切的診斷。
　　 在組織病理切片檢查：非特異性方面，可發現肺泡壁受到損害及壞死、發炎細胞浸潤、出血、水腫及形成 hyaline membrane 等。然而 Hematoxylin bodies 及 LE 細胞的發現，則可確認是 SLE 併發 ALP 的特異發現，但它們被發現的機率是非常的低。

在治療方面：
（一）高劑量皮質類固醇（每天 1-2mg/ Kg 的 Prednisone ）：仍是主要的治療方式，而且大部份患者對治療的反應還不錯。但仍然有些患者可能會再復發或進展成 CILD 。
（二） Cyclophoaphamide 或 Azathioprine ：對於一些症狀較不猛爆型（ less fulminant ）的 ALP 患者、或對皮質類固醇的治療反應不佳或產生副作用的患者，則可考慮以此治療。
（三） Pulse Methyl-prednisolone （每天 1 克，連續使用 3 天）：雖曾經成功地用於治療 immune-associated alveolar hemorrhage ；然而用於治療 SLE 所造成的 ALP 之經驗仍不足，但卻提供一個新方向去治療症狀較為嚴重的 SLE 所造成的 ALP 患者。如患者出現嚴重呼吸衰竭，則可考慮 Pulse Methyl-prednisolone 及 / 或高劑量靜脈投予 Cyclophoaphamide 、或血漿置換術。至於那些猛爆型並合併呼吸衰竭的患者，死亡率超過 50 ％。
（四） Methotrexate （ MTX ）（每星期口服或肌肉注射一次，最高劑量 20-25mg/ wk ）： MTX 是葉酸拮抗劑，且同時有抗發炎及免疫抑制的作用，而且最近常用於治療各種 immune-associated disorders 。雖然用 MTX 來治療 SLE 所造成肺併發症的相關研究仍不多，但因其毒性反應較傳統免疫抑制劑或 cytotoxic agents 低；而且 1993 年， Carlos 等學者便曾以 MTX 治療 2 位 SLE 所造成的 ALP 患者，且 2 位患者的臨床症狀皆有獲得改善。因此， MTX 未來將提供治療 SLE 所造成 ALP 的新治療方向。

Chronic Interstitial Lung Disease （ CILD ）
隨著醫學的日益進步，對於「結締組織疾病」（ connective tissue disease ）所導致的 CILD 已經較為人所知且亦有很多深入的研究。因此，對於臨床上尚未出現症狀的 CILD 患者，則可利用一些「 sensitive markers 」去進一步偵測出來，如 bronchoalveolar lavage （ BAL ）、 high-resolution computed tomography scans （ HRCT scans ）、 radionuclide scans 及 detail physical studies 等。
雖然有很多的原因會造成 CILD ，但確切的機制尚不明確，然而 idiopathic pulmonary fibrosis （ IPF ）與 CVD （ collagen-vascular disease ） -associated pulmonary fibrosis 的組織病理變化則大致是相同的。 Alveolitis 其特徵是疾病初期於肺泡壁及肺泡腔內充滿著大量被激活的免疫細胞及發炎細胞；而反覆的細胞發炎及受損則造成了肺泡組織結構的破壞及變形；再加上 fibroblast 的大量合成 collagen 及其它物質而造成“ dense scar ”的形成。而整個疾病的進展過程中是 active inflammation 與 dense fibrosis 同時並存及一起發生的。
SLE 會造成 CILD 的發生率也是很低，會出現嚴重的肺部纖維化機會更低；而其臨床上會出現症狀的機會大約 1-6 ％，但若加上那些臨床上尚未出現症狀的 SLE 所造成 CILD 患者，則發生率應該會更高些。
因 CILD 是肺部慢性纖維化過程中所造成的肺部病變，因此，任何原因所造成的 CILD 其臨床症狀、胸部 X 光、甚至組織病理切片的發現都是極為相似的。而 SLE 所造成 CILD 的臨床症狀包括喘、乾咳、呼吸有囉音等；胸部 X 光主要的特徵為兩側肺下葉有 interstitial 或 reticulonodular infiltration ；組織病理切片檢查可發現淋巴球浸潤、支氣管旁淋巴組織增生、 interstitial fibrosis 及第二型肺細胞增生等。然而在臨床症狀上、胸部 X 光及理學評估等方面， SLE 所造成的 CILD 與 IPF 兩者是很難區別的。但 SLE 所造成的 CILD 相較之下，臨床症狀較 IPF 不嚴重；且 SLE 所造成的 CILD ，一般先前也沒有肺肋部的異常；及 SLE 所造成的 CILD ，通常是在一或數次的 ALP 發作過後才進展成 CILD 。這些都可提供我們對 SLE 併發 CILD 與 IPF 做進一步的鑑別診斷。
而如何去診斷 SLE 所造成的 CILD 呢？可依據臨床病史、一系列胸部 X 光和肺功能檢查的追?、及特殊檢查工具（如 HRCT scans 、 radionuclide scans ）等，便可診斷 SLE 所造成的 CILD ；至於 open lung biopsy 則並非用來診斷 SLE 併發 CILD 的主要檢查方法，除非 SLE 患者所表現的肺部併發症是不典型的變化或是高度懷疑其它的致病原因所導致的肺部病變時，此時才須進一步採取 open lung biopsy 去獲得到確切的診斷。

今將診斷方法簡單敘述於下：
（一）依據病史、肺外臨床症狀（ extra-pulmonary manifestations ）及實驗檢查而符合 SLE 診斷的患者： 1975 年， Matthay 曾描述 12 位罹患 ALP 的病人，其中 3 人最後發展成 restrictive ventilatory defects ，但這 3 位患者曾有肺外臨床症狀的病史（如 rash 、 serositis 、 arthritis 及 renal disease ）而符合了 SLE 的診斷，因此可以推得這 3 位病患是因 SLE 所導致的 CILD 。如今，診斷 SLE 已非難事，因此診斷 SLE 所造成 CILD 亦較以前更為容易。
（二）一系列胸部 X 光和肺功能檢查的追?：單獨一次胸部 X 光或肺功能的檢查並無法去區分 alveolitis （屬急性發炎）或只是剛進入 CILD 的早期 active alveolitis 階段。因此，一系列胸部 X 光和肺功能檢查的密切追?，有助於進一步地去鑑別是急性發炎或只是剛進入 CILD 的早期階段，甚至已漸漸地進入 CILD 的晚期肺纖維化階段。
（三） Radionuclide scans （如 gallium citrate Ga 67 、 Tc 99m ）：常用於評估是否為 active alveolitis ，但卻無法進一步用於評估 SLE 所造成 CILD 的預後及對治療療效的反應。所以臨床上使用的價值並不高。
（四） HRCT scans ： HRCT scans 比傳統的胸部放射線檢查對肺實質（ lung parenchyma ）能提供更清晰的影像，因此， HRCT scans 對 SLE 所造成的 CILD 不但能提供明確的診斷亦能夠將 SLE 所併發的 CILD 清楚地加以分期（ staging ）。 SLE 併發 CILD 在不同時期（如早期、晚期）的肺實質病變，經由 HRCT scans 中所呈現的亦是不同且獨特的影像，而在臨床上對於治療方向及預後的評估也提供莫大的幫助。「 dense focal alveolar opacities 」即 HRCT scans 中呈現“ ground glass ”影像，此時表示 SLE 併發 CILD 的早期階段—亦即 active inflammatory components ，且此時期對皮質類固醇的治療反應相當良好；「 macroscopic honeycomb cyst 」此期表示 SLE 所併發 CILD 已進入晚期階段－亦即已進入了不可逆的肺部纖維化階段，此期對皮質類固醇的治療反應不好，預後差。因此一系列的 HRCT scans 追?，則有助於評估整個疾病的進展及變化。
（五） Bronchoalveolar lavage （ BAL ）：不管是 IPF 或 CVD 所併發的肺部纖維化，經由 BAL 所呈現的是發炎細胞、免疫球蛋白、免疫複合體及 cytokines 等數量將明顯地增加。然而在臨床上， BAL 卻無法提供診斷 CILD 的功能；但另一方面，在 SLE 患者「尚未」有 CILD 的臨床症狀時， BAL 卻可有效地提供早期去偵測出那些「尚未」有 CILD 臨床症狀的 SLE 患者。
（六）結合 HRCT scans 及 BAL ：在臨床上對 SLE 所併發的 CILD 不但可提供實用的分期（ staging ）訊息，且可提供有關未來治療方向及預後的判斷。
（七）支氣管鏡（ bronchoscopy ）：臨床上很少利用支氣管鏡去診斷 SLE 所併發的 CILD 及分期（ staging ），但是一位 SLE 患者若發現肺部出現了「新的肺浸潤」，則可利用支氣管鏡去排除是否有肺部感染的可能。
（八） Open lung biopsy ：一般 SLE 所併發的 CILD 很少需要實施 open lung biopsy 去做診斷；除非是不典型的肺部表現或是高度懷疑其它的致病原因所導致的肺部病變時而必須去做鑑別診斷，此時則可進一步採取 open lung biopsy 以獲得確切的病因及診斷。

在治療方面：
有關 SLE 併發 CILD 的治療方面，最重要的是儘快在疾病早期即將疾病診斷出來，並儘早給予治療以減少發炎反應的持續進行；若已到了 CILD 的晚期，肺部大多已纖維化了，對治療的反應就很差。

（一）皮質類固醇：目前 SLE 併發 CILD 的治療方法仍然參考治療 IPF 的方式，即先以 40-60mg Prednisolone 治療 4-6 個星期，若臨床上有進步則再漸次減量。但因為對 SLE 併發 CILD 的治療反應尚缺乏大規模的研究，因此亦缺乏確切的數據。然而於 1990 年， Weinrib 曾報告過 14 位 SLE 併發 CILD 的患者，經由皮質類固醇治療後，其中 9 位（ 9/14 ＝ 64 ％）對於治療效果有很不錯的反應。臨床上評估治療的效果好不好，一般是在使用皮質類固醇治療後的 2-3 個月時，依照病患一系列的胸部放射學檢查、肺功能檢查及臨床症狀評量表加以評估：若治療效果不錯則將皮質類固醇漸次減量；若治療了 3 個月仍無明顯進步或有明顯藥物副作用，則必須停止皮質類固醇的治療。
（二） Azathioprine 或 Cyclophosphamide ：若皮質類固醇治療失敗，則可考慮 Azathioprine 或 Cyclophosphamide 。如同前述以皮質類固醇治療 SLE 併發的 CILD 一樣，臨床上目前仍缺乏以 Azathioprine 或 Cyclophosphamide 治療 SLE 併發 CILD 的大規模研究；但考量到 Azathioprine 與 Cyclophosphamide 的毒性及副作用甚大，因此，除非是嚴重或快速惡化的 SLE 併發 CILD 患者，否則一般輕微肺功能異常的 SLE 併發 CILD 患者將不會考慮使用 Azathioprine 或 Cyclophosphamide 來治療。
（三）秋水仙素（ Colcichine ）：早期對 refractory IPF 曾報告過使用秋水仙素加以治療，且獲得不錯的治療效果。其機制是利用秋水仙素可抑制 neutrophil 和 macrophage 的作用、及抑制 collagen 的沉積而達到抑制人類肺泡中的 macrophage 分泌生長因子給 fibroblast ，因而阻止了 fibroblast 的繼續作用。雖然臨床上尚未有應用秋水仙素治療 SLE 併發 CILD 患者的大規模研究，但也提供了未來治療方式的新方向。

結論：
1995 年， Bankier 等學者曾對 45 位沒有氣喘史、沒有抽煙史、先前沒有臨床上肺部的症狀及胸部 X 光亦正常的 SLE 患者加以進一步做胸部 CT 攝影，竟然有 17 位（ 17/45 ＝ 38 ％）的患者被發現有胸部 CT 攝影的異常，而同時亦發現這 17 位胸部 CT 攝影有異常的患者其肺功能檢查中的 FEV1/FVC 及 DLCO 皆有正相關性地明顯下降。由此可知，當一位臨床上沒有肺部症狀或胸部 X 光亦正常的 SLE 患者，我們必須謹慎評估其肺部是否早以受到了侵犯只是尚未出現臨床上的肺部症狀而已！因此，對於一位臨床上沒有肺部症狀或胸部 X 光亦正常的 SLE 患者，可以先評估其 anti Ro/SSA 抗體是否為陽性；若為陽性，則更須積極地儘早安排 HRCT scans 、肺功能檢查及 DLCO 檢查等，以期儘早於 SLE 併發 CILD 的早期階段便將疾病診斷出來並儘早接受治療。因為 SLE 併發 CILD 的早期階段對皮質類固醇的治療效果反應不錯且預後亦好；不要等到臨床上沒有肺部症狀或胸部 X 光亦正常的 SLE 患者已開始出現肺部的臨床症狀再開始安排檢查，這時病人通常已進入較為晚期的 CILD 階段，肺部大多已纖維化了，此時對治療的反應不好，預後當然亦不佳。

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