DiGeorge 症候群是人類 最常見的 最常見的染色體缺損， 其 發生率 約 佔總人口 約 1:4000 [1, 2] . ， 其特徵在於先天性心臟病 (a conotruncal cardiac anomaly) 、新生兒低血鈣性痙攣、先天性 T 細胞免疫不全，以及一些特異的外觀。 目前發現 約有百分之九十到九十五的個案是 因為 由於 第 22 對染色體的長臂發生缺損 (del 22q11.2) 所造成。自 從 西元 1965 年 發表 第一個案例 發表 之後， 仍 陸 陸續 續 仍 有 報告發表 一些 關於 DiGeorge 症候群的 新 的 DiGeorge 症候群的 特徵 被報告 。
　　單一門牙 (Solitary median maxillary central incisor, SMMCI) 為一罕見的牙齒發育異常。在大多數的案例中，單一門牙被發現與全腦畸形 (holoprosencephaly) 或是鼻部呼吸道的先天異常 (congenital nasal airway abnormalities) 有關。 西元 1997 年， Hall 等人曾經發表 發表 一個單一門牙合併 velocardiofacial 症候群的個案，但並未進一步探討其間的關係 [4] 。 於是在此我們要報告一個 DiGeorge 症候群且合併有單一門牙的個案。 同時 另外 這兩者之間的關連性也會 被 一併討論。

病例報告
　　 個案病例 是 這是 一個 23 天大的女嬰，由於 出 初 生後 數次 發生 數次的 呼吸窘迫 的現象 ，因此由某區域醫院轉送本院。
　　 該患童於某區域醫院自然生產，週數 41 週。 出 初 生 後 第二天 時 ，發現有陣發性的呼吸窘迫，肋下凹陷及呼氣呻吟聲 (grunting) 。隨即轉送該院新生兒加護病房進一步治療。經一連串檢查及治療之後，在第 12 天大時，又發現有另一次的發紺現象。再次檢查並無感染之證據。該患童同時有合併有持續性的低血鈣 (total serum calcium: 5.9 to 7.5 mg/dl; ionized calcium: 2.1 to 2.4 mg/dl) 及高血磷 (serum phosphorus: 9.3 to 9.8 mg/dl) 的現象 。 該患童 她 在第 22 天大時，因發生第三次的呼吸窘迫與發紺而轉送至本院。
　　 在理學檢查方面，患童體重為 2762 公克，身長為 46 公分，頭圍為 33.5 公分。體溫測量 時 無發燒現象，呼吸輕微急促。外觀上看來，患童雙耳偏低，耳廓有凹陷 (notched ears) ，人中也較短。 呼吸時有上胸骨及肋下凹陷。聽診 可 發現 有 喘鳴及囉音但無心雜音。 觀察 腹部 看來 稍微 腫 脹，在右側肋骨下緣兩公分可摸到肝臟邊緣，但是左側肋骨下 則 摸不到脾臟。另外，臉上 也 出現 有 一些 紅疹。
　　 After admission, the patient was given O 2 , had a sepsis workup, and was treated with empiric antibiotics. The hemoglobin was 11.3 mg/dl and packed red cells were immediately transfused. The WBC was 11100/cmm with a differential count of 1% bands, 60% segments, 15% basophils, 19% lymphocytes, 1% myelocytes, and 3% metamyelocytes. The chest x ray showed perihilar infiltrates bilaterally. There was no thymus shadow seen. Because we suspected DiGeorge syndrome, an immunologic survey was done which showed 48% T cells, 6% B cells, 37% CD3, 28% CD4, and 18% CD8. Skin testing for delayed hypersensitivity using a multitest system (including tetanus toxoid, diphtheria toxoid, streptococcus, proteus, Trichophyton, candida, tuberculin, and glycerin as a negative control) was uniformly negative. Echocardiography demonstrated no major conotruncal anomaly except for a small secundum atrial septal defect. The iPTH level was 27.11 pg/mL.
　　The patient continued to have intermittent tachypnea and stridor and remained oxygen dependent. Laryngoscopic examination showed no signs of laryngomalacia, but there was purulent discharge from the middle meatus in the nasal cavity. On the 18th day of admission, the infant had the sudden onset of severe tachypnea and respiratory distress. Arterial blood gas analysis showed CO 2 retention, so she was transferred to the pediatric intensive unit and intubated. A sepsis workup was repeated, followed by empiric treatment with ampicillin and gentamicin. Nasopharyngeal secretions were positive for respiratory syncytial virus antigen. Ribavirin inhalation therapy was therefore given for 3 consecutive ( ) days. The patient's condition improved and she was extubated 3 days later. Cultures of blood, urine and cerebrospinal fluid were all negative. She was discharged after 35 hospital days on oral calcitriol. A chromosome study using FISH analysis showed a chromosome 22q11.2 deletion. (Fig. 2)
　　 入院後，我們給予病童氧氣，檢查體液方面有無感染跡象，並給予廣泛性的抗生素。胸部 x 光 檢查結果 呈現雙側肺門浸潤 ， 在縱膈腔部位找不到 胸 腺的陰影。由於患童疑似是 DiGeorge 症候群的患者， 於是進一步 安排免疫方面的檢查： T cells 48% ， B cells 6% ， CD3 37% ， CD4 28%, ， CD8 18% 。 其間 使用多重測試系統 (multitest system: including tetanus toxoid, diphtheria toxoid, streptococcus, proteus, Trichophyton, candida, tuberculin, and glycerin as a negative control) 測量延遲性過敏反應的皮膚測試均為陰性。心臟超音波 則 發現有第二型心房中隔缺損， 但 並無重大畸 型 。
　　 在上述治療之下，患童仍持續有間歇性的呼吸急促及喘鳴，且需依賴氧氣供應維持血氧濃度。 但 咽喉鏡檢查的結果，並無喉頭軟化症的跡象。在入院第 18 天時，患童突然發生嚴重的呼吸急促及窘迫。血氧分析發現有二氧化碳堆積，因此該患童被轉送至加護病房 進行 插管治療。鼻咽抽取液的呼吸道融合病毒檢查呈陽性反應 ， 因此我們給予 Ribavirin 吸入治療 ，於是 該患童的 病 況逐漸好轉，並於三天後拔管。所有血液、尿液、及腦脊髓液的培養 均呈 陰性 ，在 入院第 35 天之後順利出院。染色體檢查的報告發現在第 22 對染色體的長臂有缺損。
　　 數 個 個 月之後 的 ，在 某次回診 時 ，該患童被發現上頷牙床只 有 在中央部位長單一門牙，因此被診斷合併 SMMCI 症候群。
　　 該患童在本院門診持續追蹤 11 年，其免疫狀態接近正常。（雖然 T 細胞的數目比正常值偏低：六歲時 CD3 55%, CD4 40%, CD8 26% ；十歲時 CD3 37.4%, CD4 23.0%, CD8 11.2%, CD19 19.7%, CD57 11.2%, and active T cells 5.3% ）。除了本次住院外，另外一次的住院史是在六個月大時，因急性細支氣管炎而住院。 出院後該患童 她 並未規則補充鈣片且陸續追蹤的血鈣值都稍低於正常，但臨床上並無低血鈣的徵兆。 初期發現 第二型心房中隔缺損在後續的超音波追蹤時發現已自然癒合。

討論
　　 許多 DiGeorge 症候群與 velocardiofacial 症候群及 conotruncal anomaly face 症候群的病人都可以找到在第 22 對染色體長臂的缺損。雖然 每個病人的 缺損發生的長度及大小 在每個病人 會有 所 不同，但是有 90% 以上的病人都 具 有 相同 一樣 的 3 Mb 缺損 [3, 4] 。 而 在這個位置上 大 約有 30 個基因，其中有數個 candidte 基因，如 TBX1 、 Crkol 、及 UFD1L ，被認為與 DiGeorge 的 幾個表徵有關。
　　 DiGeorge 症候群有一個特點，就是其缺損的基因型 (genotype) 與臨床上的表現型 (phenotype) 並不一致。缺損的大小或位置跟我們臨床上觀察到疾病的嚴重度並不相關，這一點我們可以由同卵雙胞胎的不同表現得到證實 [5] 。因此，其他非基因決定的因素就被認為可能與造就其表現型的變異有關 [6] 。
　　 單一門牙 (OMIM #147250) 在西元 1958 年為 Scott 首次發表 [5] . 其為一罕見的牙齒發育異常，發生率大約在五萬個活產兒會出現一個 [4] 。 他 它 可以是一個單獨發生的異常，也可以合併其他外觀上的異常，包括眼距過窄 (hypotelorism) 、不明顯的人中 (indistinct philtrum) 、弧形上唇 (arch-shaped upper lip) 、上唇繫帶缺損 (absence of the frenulum of the upper lip) 、以及鼻腔阻塞 (nasal obstruction) 或鼻中隔彎曲 (septal deviation) [6] 等表徵 。 有大於 90% 的病例會合併先天性鼻道異常 (congenital nasal cavity abnormalities) 。然而，單一門牙在臨床上的重要性在於他們跟全腦畸形 (holoprosencephaly) 之間的關連性。 其本身 單一門牙本身 便被認為是全腦畸形最輕微的一種形式 [7] 。也有報告指出單一門牙患者的子女其全腦畸形的危險性相對提高 [8-10] 。甚至有學者認為這整個疾病的 spectrum ( 從最輕微的單一門牙，到全腦畸形，到最嚴重的獨眼症 ) 是由於胚胎發育期前中線結構的發育異常所造成的 [4] 。其他與單一門牙相關的特徵 還 包括體態過低以及程度不等的智能障礙。
　　 到目前為止，單一門牙在基因學 上 或病理學上的缺陷尚未 被研究 清楚。有一些證據指出單獨發生的單一門牙可以因第 7 對染色體長臂上的 Sonic hedgehog gene 基因 ( SHH ) 突變所導致 [11, 12] 。單一門牙也曾 被 報導與其他更嚴重的中線缺損 (midline defects) 所造成的症候群有關，包括 CHARGE associations 、 VACTERL associations 以及 velocardiofacial 症候群 [4, 13, 14] 。 另外 染色體 方面 的異常，包括第 18 對染色體短臂缺損、環狀第 18 對染色體 (ring chromosome 18) 、第 7 對染色體長臂尾端缺損、以及 47 XXX ，都曾經在病例報告 中 被發表過 [15-21] 。以 velocardiofacial 症候群為主表現的第 22 對染色體長臂缺損合併有單一門牙， 卻 只有在一篇回溯性的研究中被提到 [4] 。到目前為止，單一門牙被認為是基於各種不同的基因異常，再加上胚胎發育的缺陷，造成門牙在發育上融合 [22] 、共生 [23] 、或是不發育 [5] 的 現象。
　 DiGeorge 症候群與單一門牙之間到底在發育上 是 有 否 具有 關連 性 ？雖然答案仍不十分確定，但是這兩者之間仍有蛛絲馬跡可尋。首先，這兩者都是 a spectrum of phenotypes ， 同時 具有 他們也 一些共同的表徵，包括顎裂，分叉的懸雍垂 (bifid uvula) 、 ， 心臟分面的問題 、 ， 不明顯的人中，以及一些學習方面的障礙等等 [11] 。 再者 第二點 ，從胚胎學的角度來看，我們知道胸腺及下副甲狀腺是在胚胎發育第五週時由第三咽囊 (third pharyngeal pouch) 所 分化出來 的 [24] 。同樣的，顏面中線的結構也是在胚胎發育約第五週時由前索中胚層 (prechordal mesoderm) 向脊索 (notochord) 前方移行時所誘導出來 的 。若此步驟中 間 有任何問題發生，就可能會發生各種程度不等的顏面中線結構異常 [25] 。單一門牙被認為是在胚胎發育第 35 到 38 天時，齒板 (dental lamina) 向外側生長時受到干擾，而使其過早融合所造成 [4, 11] 。由於胸線與顏面中線結構在胚胎發育的時間上相近，因此我們合理的懷疑同樣的傷害可以造成兩者的缺陷。
　　 在過去 ， 要診斷 DiGeorge 症候群主要是依靠臨床上的特徵。然而，隨著分子生物學的進步，現在我們可以在早期便使用螢光原位雜交技術 (FISH) 診斷第 22 對染色體長臂的缺損。 至於 單一門牙的診斷相對上 則 比較直接，只要發現上頷中線的牙床上只有單一的門牙便可診斷。 在 新生兒時期 也 可以藉由辨認出上頷牙床的中線突起 (a midline prominence) 來做早期診斷。另外，先天性鼻道異常所造成 之 的 危及生命的呼吸道阻塞 亦 也 可以提供 作為 早期診斷的線索 [26] 。以 本個案 我們的病人為 為 例，其屢次發生的呼吸道窘迫也可以由鼻呼吸道的部分阻塞得到解釋 (Fig 3) 。
　　 簡而言之， DiGeorge 症候群合併單一門牙在臨床上極為罕見。雖然這兩者之間的相關性仍有待進一步的研究 確認 ，但釐清這兩者之間的關連，將有助於我們對於這些疾病在病理發生學的瞭解。

Acknowledgements

Thanks to Dr. Ying-Hui Lin and Pao-Lin Kuo, National Cheng Kung University Hospital , for the FISH study for this patient.

References

1. Goodship J, Cross I, LiLing J, Wren C. A population study of chromosome 22q11 deletions in infancy. Arch Dis Child 1998;79(4):348-51.

2. Devriendt K, Fryns JP, Mortier G, van Thienen MN, Keymolen K. The annual incidence of DiGeorge/velocardiofacial syndrome. J Med Genet 1998;35(9):789-90.

3. Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA. Immunologic Disorders in Infants & Children. In. 5th ed; 2004.

4. Hall RK, Bankier A, Aldred MJ, Kan K, Lucas JO, Perks AG. Solitary median maxillary central incisor, short stature, choanal atresia/midnasal stenosis (SMMCI) syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997;84(6):651-62.

5. Scott D. Absence of upper central incisors. Br Dent J 1958;104:247.

6. Kjaer I, Becktor KB, Lisson J, Gormsen C, Russell BG. Face, palate, and craniofacial morphology in patients with a solitary median maxillary central incisor. Eur J Orthod 2001;23(1):63-73.

7. Kocsis SG. [A single central maxillary incisor in the midline as a mild form of holoprosencephaly]. Fogorv Sz 1994;87(3):63-70.

8. Camera G, Bovone S, Zucchinetti P, Pozzolo S, Giunta E. [Single maxillary central incisor and holoprosencephaly]. Pathologica 1992;84(1091):425-8.

9. Hattori H, Okuno T, Momoi T, Kataoka K, Mikawa H, Shiota K. Single central maxillary incisor and holoprosencephaly. Am J Med Genet 1987;28(2):483-7.

10. Berry SA, Pierpont ME, Gorlin RJ. Single central incisor in familial holoprosencephaly. J Pediatr 1984;104(6):877-80.

11. Nanni L, Ming JE, Du Y, et al. SHH mutation is associated with solitary median maxillary central incisor: a study of 13 patients and review of the literature. Am J Med Genet 2001;102(1):1-10.

12. Garavelli L, Zanacca C, Caselli G, et al. Solitary median maxillary central incisor syndrome: clinical case with a novel mutation of sonic hedgehog. Am J Med Genet 2004;127A(1):93-5.

13. Harrison M, Calvert ML, Longhurst P. Solitary maxillary central incisor as a new finding in CHARGE association: a report of two cases. Int J Paediatr Dent 1997;7(3):185-9.

14. Wesley RK, Hoffman WH, Perrin J, Delaney JR, Jr. Solitary maxillary central incisor and normal stature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1978;46(6):837-42.

15. Aughton DJ, AlSaadi AA, Transue DJ. Single maxillary central incisor in a girl with del(18p) syndrome. J Med Genet 1991;28(8):530-2.

16. Boudailliez B, Morichon-Delvallez N, Goldfarb A, Pautard JC, Lenaerts C, Piussan C. [Solitary upper incisor, hypopituitarism and monosomy 18p chromosome aberration]. J Genet Hum 1983;31(3):239-42.

17. Dolan LM, Willson K, Wilson WG. 18p - syndrome with a single central maxillary incisor. J Med Genet 1981;18(5):396-8.

18. Taine L, Goizet C, Wen ZQ, et al. 18p monosomy with midline defects and a de novo satellite identified by FISH. Ann Genet 1997;40(3):158-63.

19. Tavin E, Stecker E, Marion R. Nasal pyriform aperture stenosis and the holoprosencephaly spectrum. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1994;28(2-3):199-204.

20. Frints SG, Schrander-Stumpel CT, Schoenmakers EF, et al. Strong variable clinical presentation in 3 patients with 7q terminal deletion. Genet Couns 1998;9(1):5-14.

21. Masuno M, Fukushima Y, Sugio Y, Ikeda M, Kuroki Y. Two unrelated cases of single maxillary central incisor with 7q terminal deletion. Jinrui Idengaku Zasshi 1990;35(4):311-7.

22. Bazan MT. Fusion of maxillary incisors across the midline: clinical report. Pediatr Dent 1983;5(3):220-1.

23. Ellisdon PS, Marshall KF. Connation of maxillary incisors. Br Dent J 1970;129(1):16-21.

24. Sadler TW. Langman's Medical Embryology. 17th ed; 1995.

25. Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed; 1997.

26. Lo FS, Lee KS, Chen LS, et al. Congenital nasal pyriform aperture stenosis: a diagnostic clue to solitary maxillary central incisor prior to eruption in three infants. J Otolaryngol 1999;28(1):51-3.