在我們人類生存的大自然空間�堙A到處皆充滿著成千上萬的病原體(包括病毒、細菌、黴菌、原蟲、立克次氏體、襞衣類及黴漿菌等)隨時伺機要侵犯人體,但我們絕大部分的人仍然能夠活下去,這主要是由我們人體內具有一個複雜、微妙、且有效的免疫防禦系統,使我們得以克服大部分病原體的人體侵犯。
人體內免疫系統之基本功能除了抵抗外來的病原體侵犯外,尚有下列兩大功能:
(1). 衡定功能:
去除自體內老化或受損變形之細胞,以維持個體之原態。
(2). 監視功能:認識個體內突變之細胞並去除之,以防止癌症的產生。
當體內抵抗外來病原體之防禦功能,因遺傅或受外來繼發因素影響而低下時,則會形成原發性或繼發性免疫不全症;若其功能過度亢進則易造成過敏性反應。而衡定功能太亢進所造成的自體免疫性疾病,除了會受遺傳,荷爾蒙等影響外,可能亦會受到外來病原體侵入的誘發而產生。至於因老化,疾病本身或長期使用副腎皮貿素或免疫抑制劑等種種因素所造成的免疫監視能力低下,則會有形成惡性疾病之傾向。
一、免疫防禦系統
一般而言,人體的免疫防禦系統主要可區分為物理化學障壁(Physical or chemical barrier )和免疫反應( immune response )兩種。
( 一 ) 障壁系統:
包括皮膚,呼吸道,胃腸道及生殖泌尿道的黏膜組織之完整性,其所分泌的各種黏液、脂肪酸、酵素、溶媒體、抑菌物質之有無,酸鹼度的變化及附生其中的正常菌叢的狀況,甚至其管道系統內之通暢與否,皆與個體的致病有著密切的關係。
( 二 ) 免疫反應:
又可分為特異性及非特異性兩種。
1 所謂特異性免疫反應乃指對外界某一特定抗原侵入時的認知及反應,專對其特定抗原產生一連串的反應來保護個體免於受到傷害,其反應是有記憶性的,且當第二次再遇到同樣的抗原入侵時具有免疫增強作用。負責特異性免疫反應的主要為淋巴球及其所分泌的免疫球蛋白( B 淋巴球)和淋巴激素( T 淋巴球)。
2 •負責非特異性免疫反應的體內成份,又可分為細胞部份,如多形核白血球(嗜中性、嗜酸性及嗜鹼性白血球)、單核球、巨噬細胞及自然殺手細胞。非細胞部分包括急性反應蛋白(如 CRP )、補體、溶媒體及干擾素等。這些物質或細胞可對任何一種侵入體內的不屬於該個體所有的抗原,發生相同的反應後加以吞噬、消化、破壞和殺死。其反應非針對某一特定抗原才發生,並無記憶性,且對第二次第二次再遇到同樣的抗原入侵時,並無免疫加強作用,故稱之為非特異性反應。
二、補體
補體系統為抗原抗體反應的重要體液性介質,其中至少包含了 20種以上的血漿蛋白。它們可互相作用或與抗體、細胞膜等作用。其功能可直接殺死不同的細胞、細菌、及病毒,參與發炎反應作為調理素,或加強其他體液性或細胞性系統的參與反應。
三、免疫細胞之來源
T 淋巴球( T 細胞)、 B 淋巴球( B 細胞)及吞噬細胞(包括多形核白血球、單核球、及巨噬細胞)是維持正常免疫功能的三種血液細胞成分。在胚胎時期,造血機能最先出現在卵黃囊,在第 6 至第 7 週轉移至肝臟,而後在第 15 至第 18 週,骨髓也開始其造血功能。所有的血液細胞包括紅血球、血小板、多形核白血球、單核球及淋巴球,均源自存於這些器官中的一種所謂的多種機能潛力之幹細胞( multipotential stem cell )3/4 的類淋巴幹細胞( Lymphoid stem cell )屬於胸腺前細胞( pre-thymic cell ),須經血液循環跑到胸腺去,在胸腺的微環境中,接受胸腺荷爾蒙( Thymic Hormone )的影響,發育成為成熟的 T 淋巴球,然後才到週邊組織,進行其作用(圖 19–1 )。而類淋巴幹細胞中的 1/5 則屬於 Pre-bursa 細胞,將來須在 Bursa of Fabricius 或其對等器官(於人類可能為骨髓)接受教育後,發育成為成熟的 B 細胞,才可釋放到血液循環系統,再到週邊組織進行作用。
吞噬細胞中的多形核白血球又可分為嗜中性、嗜酸性及嗜鹼性白血球。其中以嗜中性白血球為人體防禦系統中的第一線細胞,因為它能在適當的調理素( opsonin ,包括急性反應蛋白,補體及抗體等)作用下,有效的吞噬並殺死大部分侵入人體之細胞外病原體( extracellular organism ),故又稱為專業性吞噬細胞。而單核球及其移行至各種組織(主要為網狀內皮系統)內而演化成的巨噬細胞,它們的吞噬及殺菌作用雖然比不上嗜中性白血球,但卻有另一頂重要功能,即能將吞入之病原體經過處理後將某些特殊抗原強化與 HLA 抗原一起呈現於細胞膜上,將抗原的信息傳給幫助性 T 細胞或 B 細胞等,而進一步引發特異性免疫反應,來對抗以細胞內病原體( Intracellular organism )為主的感染。
四、淋巴組織
( 一 ) 中樞淋巴組織:
1. 胸腺:
為促成 T 細胞分化與成熟的必要器官(圖 19–1 )若胸腺缺失或發育不全,則會造成 T 細胞免疫不全,如 DiGeorge 症候群。由於胸腺和副甲狀腺及大血管源自同一胚胎組織,故 DiGeorge 症候群常併有B 型主動脈間斷、法珞氏四重畸型或右位大動脈弓等及因副甲狀腺功能低下所引起的新生兒低血鈣抽搐。
胸腺在胚胎第 6 星期時,由第三和第四個咽頭小囊( pharyngeal pouch )發育而來。於第 10 週開始有淋巴球出現,在第 13 週就可清楚地分化出皮質及髓質,其內的淋巴球亦開始呈現出 T 細胞的特徵,可以對抗原的刺激產生淋巴母細胞變形反應( Lymphoblast transformation )。
在胎兒出生時,胸腺約重 24 克,到 12–13 歲時約 35 公克重。而胸腺分泌的胸腺荷爾蒙的活性則在 15 ∼ 30 歲時最高,而後漸漸下降。
2. Bursa 對等器官,骨髓:
為使 B 細胞生長、分化、成熟之必要器官。在人類為骨髓組織。 B細胞必須在其內分化,從一個無免疫潛能的細胞變成具有免疫潛能的細胞,其發展與分化過程全受遺傳因素所支配,而不受外界抗原的影響( Ag-independent )。這一期包括 pre-pre-B 細胞(基因重組)、Pre-B 細胞(含細胞 IgM )及 immature B (含細胞表面 IgM )等。
由 Pre-B 細胞要進一步發展成 immature B 細胞須要存在一特殊的 Bruton tyrosine kinase 酵素,缺乏此酵素的病童會產生性聯低丙種球蛋白血症(即 Bruton disease )。
( 二 ) 周邊淋巴組織:
包括淋巴結、扁桃腺、腺樣體、脾臟、及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的無被膜淋巴組織,都是在胚胎晚期時,由中胚層衍生出來的,可一直持續到成年還存在。淋巴結是由網狀細胞所編成的網狀結構,其皮質主要為濾泡所構成,濾泡是由 B 淋巴球聚集而成,稱為 B 細胞區,而 T 細胞則存在副皮質區。
( 三 ) 淋巴細胞:
包括 T 及 B 細胞,參與特異性免疫反應。特異性免疫反應可以分為下列兩種:
1 .細胞性免疫反應:
乃經由受特殊激活之 T 細胞而產生。 T 細胞( CD3 )可分為幫助性T 細胞( CD4 ),抑制性 T 細胞( CD8 ),毒殺性 T 細胞( CD8 )及遲發型過敏反應 T 細胞( CD4 )。它們負責人體遲發型過敏反應的產生,異物移植之排斥,移植體對宿主之排斥,抵抗細胞內病原體(如結核菌、麻瘋菌、布氏桿菌、黴菌、原蟲及病毒等)之感染及對癌症細胞之監視等。
2 .體液性免疫反應:
由體液內之免疫球蛋白(包括 IgG 、 IgA 、 IgM 及 IgD )及特異性抗體所產生。而免疫球蛋白及特異性抗體,乃是由成熟的 B 細胞分化成漿細胞所產生及釋放出來的。特異性抗體可直接和病原體的毒素結合,並中和它,更重要的是它可附著在病原體上(主要為細胞外之細菌感染)進行調理作用,使吞噬細胞更易於吞噬及清除病原體。
五、免疫反應中細胞與細胞間的相互作用(圖 19–2 )
微生物(外來物)之侵入人體不外經由皮膚、眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖系統,在這些局部的地方有不同的生理防衛層例如皮膚的堅韌性,粘膜上有粘液層及其各種抑菌、殺菌分泌物。只有在微生物或外來物能突破這些防線,才能進入體內。在體內它們馬上遭遇到具有吞噬作用的白血球如:嗜中性白血球、單核球及組織中的巨噬細胞。
嗜中性白血球在調理素(包括急性反應蛋白如 CRP ,補體及抗體)的幫助下,可以很有效的吞噬並殺死細胞外的細菌感染。但若遇到細胞內的病原體感染時則以巨噬細胞為重要。外來物被巨噬細胞吞噬之後,有兩種命運。其一,在巨噬細胞內被酵素消化分解,其二不能被這樣處理的,經過巨噬細胞的處理( Processing ),變成所謂的超抗原,經由巨噬細胞與 T 細胞的緊密接觸,而把免疫訊息傳給具有相同 HLA class II 抗原的幫助性 T 細胞。同時巨噬細胞本身會被 T 細胞所釋放出來的淋巴激素激活成為執行性巨噬細胞,此為延遲性過敏反應的免疫基礎。
在這複雜而微妙的免疫反應中幫助性 T 細胞,在接受巨噬細胞所傳遞的抗原信息和第一介白貿( Interleukin 1 , IL-1 )刺激後即被活化,一方藉著細胞與細胞間的直接接觸,而把抗原信息傅給其他 B 細胞,壓制性和執行性( effector ) T 細胞;一方面增殖且分泌許多淋巴激素( Lymphokines ),包括第二介白質( Interleukin 2 , IL-2 )來幫助其本身、毒殺性 T 細胞、壓抑性 T 細胞及自然殺手細胞的增生與分化。
在此同時 T 細胞表面會呈現出 CD40 ligand ,此 ligand 在不同幫助型 T 細胞 ( 第一型或第二型 ) 相關的淋巴激素存在下 , 若與 B 細胞上的 CD40 結合,則可促使 B 細胞產生不同免疫球蛋白群之間的轉移( Class switch ,如由細胞表面具 IgM 的 B 細胞轉變成具 IgG , IgA ,或 IgE 的 B 細胞)和 B 細胞的增生與分化。在此情況下,一部分 B 細胞會成熟成會製造和分泌免疫球蛋白的漿細胞,另一部分則會變成記憶性 B 細胞。幫助性 T 細胞所分泌的淋巴激素中,有些還與巨噬細胞、嗜鹼細胞、組織胺分泌細胞之活化和生長有關。因此幫助性 T 細胞可說在免疫反應中扮演一中心角色。
六、 體液性免疫反應
( 一 ) 免疫球蛋白的構造及功能
免疫球蛋白由 4 個多 汰 鏈構成,其中兩個是相同的重鏈,兩個是輕鏈,免疫球蛋白分成 5 種,其中 IgG 是最多的一種,尤其是血管外液中最多,可以對抗微生物和毒素( toxins ), IgG 能固著補體,也能通過胎盤。 IgG 可分為四種亞群 IgG1 、 G2 、 G3 、 G4 。 IgG1 、 IgG3 主要對抗蛋白質抗原,如常見的病毒感染等。 IgG2 為對抗含多醣體莢膜細菌的主要抗體,發育最慢,最易缺乏。而 IgG4 與食物之過敏反應有關。 IgA 在分泌液中以兩分子聚合體存在,兩分子中間以分泌片( secretory component )連接。 IgM 是五分子聚合體,主要存在於血管內,是免疫過程中最先形成的球蛋白,因為 IgM 價數高,所以和細菌凝集的效果最好,所以 IgM 是菌血症最有力的一道防禦。 IgD大部份存在於淋巴球表面,可能是當作抗原接受器。而 IgE 和某些寄生蟲感染有關;過敏的症狀也是由 IgE 造成的。
( 二 ) 細胞與免疫球蛋白形成過程(圖 19 一 1 )
免疫球蛋白在 B 細胞的產生,最初先產生細胞質內的 IgM ,此時期的 B 細胞稱之為 Pre-B 細胞。在往後繼續分化的過程中若存在有Bruton tyrosine kinase ,則 IgM 會由細胞內逐漸移到細胞表面形成immature B 細胞。然後胞表的 IgM ,於 B 細胞上的 CD40 與被抗原活化的 T 細胞上的 CD40L 在淋巴激素存在下結合後,會轉變成具 IgG 、 IgA 和 IgE 胞表免疫球蛋白的成熟 B 細胞。成熟 B 細胞被進一步活化後,會分化形成單獨製造及分泌某一種特定免疫球蛋白之漿細胞或記憶細胞。一個 B 細胞只能產生一種抗體。
正常情況下,人類的淋巴結和脾臟,在出生時尚未完全發育成熟,除非胎兒在子宮內已受了抗原的刺激如德國麻疹、弓漿蟲或其他微生物的先天性感染,淋巴組織才會特別發育,而造成胎兒的 lgA 、 IgM 上升。否則出生時除了因 IgG 可由母體透過胎盤傳給胎兒,而使 IgG 的濃度和成人相近外,其他免疫球蛋白的濃度皆很低(圖 19–3 )。IgG 的半衰期大約是三個禮拜,再加上新生兒成長時血液增加,在出生後的第三個月 IgG 的濃度降至最低,以後新生兒自己合成 IgG 以取代母體來的 IgG ,使 IgG 濃度逐漸上升。臍帶血中的 IgM 濃度雖然很低,但是很重要的,這是嬰兒自己製造的。
每種免疫球蛋白達到大人血清濃度的時間皆有所不同。 IgM 於一歲時達到大人血清濃度; lgG 於五到六歲時達到大人血清濃度; IgA 於青春期時才達到大人血清濃度。下圖表示人類各種免疫球蛋白形成的過程。 |