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病例報告: |
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十一歲蘇小弟弟，本身有異位性皮膚炎的病史，約在五年前因對光敏感、面頰有蝴蝶樣紅斑、四肢無力或有時無法蹲坐或上下樓梯等的臨床症狀，而至某醫院小兒科求診。當時的理學檢查發現面頰紅疹(Malar
rash)、有高爾氏象徵(Gowers’
sign)、右側腳踝稍微種脹、肌肉張力(muscle
power)稍為減弱、深層韌帶反射(Deep
Tendon Reflux
DTR)也少許下降，尤其是兩側上肢。實驗室方面，免疫學檢查抗核抗體呈現ANA
: 1:80倍(homogeneous)
，而肌肉酵素有上升現象（CPK：428.0
IU/L；GOT: 24
IU/L；LDH：89.0
IU/L）。肌電圖結果則為肌病變，兩側上肢較為明顯。肌肉組織切片經HE
Stain、NADH
Stain、及Modified
Gomori-Trichome
Stain染色後，則呈現典型的Perifascicular
atrophy，被診斷為幼年型皮肌炎。
由於治療過程，病情反覆，家屬又自行轉至另外一家醫院求診，以Prednisolon、Cyclosporine和Azathioprine口服治療。然而經過了四個月，仍無法減低Prednisolon
的劑量，
於是醫師建議使用靜脈注射免疫球蛋白。家屬將病童帶至本院小兒過敏免疫風濕科就醫，再接受了Prednisolon
和methotrexate
(MTX)治療後病情逐漸趨於穩定。但是在醫師將Prednisolon
的劑量減低至隔天吃一次每次吃兩顆時，病人的左邊膝蓋的皮下卻出現了腫塊
(superficial lumps)
經由放射科檢查證實為皮下鈣鹽沉著症。本文將回顧文獻就幼年型皮肌炎與皮下鈣鹽沉著症之間的相關性與最新的處置方式進行詳細的探討。 |
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討論：
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幼年型皮肌炎目前認為是一種侵犯多器官的自體免疫疾病，特性是在橫紋肌和皮膚有急性和慢性、非化膿性發炎的反應現象。根據估計，此病年發生率約為人口的百萬分之三，好發於5到14歲兒童
(平均年齡為6.7歲)，男女比率約1 比
2.3。約佔所有幼年型結締組織疾病的百分之六。引起幼年型皮肌炎的原因不明，近年來有些學者認為其誘發因子與感染、疫苗、藥物、骨髓移植、紫外線輻射有關。而基因的淺在因子與HLA
antigen
DQA1*0501、HLA-DMA*0103
與HLA-DMB*0102
alleles有關。同時發現母親的DQA1*0501
allele 與其子女引發幼年型皮肌炎的Microchimerism有關。而免疫學上發現肌肉中的CD40
會過度表現，肌肉與血清中的CD56
natural killer (NK)
cells 的數目也會增加，角質細胞(keratinocytes)中的Ki-67
和
p53會上升。血清與尿液中的neopterin濃度與monocytes/macrophage
(CD14)相關，尤其是病童晨尿中neopterin濃度遠比血清偵測值更具意義。然而血液循環中的
CD54 (ICAM-1)陽性
淋巴細胞的數目反會下降，另外肌肉上的Fas
接受體會與T淋巴細胞的Fas
ligand接合，而破壞肌肉細胞。至於肌炎相關抗體(myositis-specific
antibodies (MSA)或myositis-associated
antibodies
(MAA)，其中Anti- Mi-2
Ab與幼年型皮肌炎的關係較密切，其特異性與對類固醇敏感性較高，也有較好的預後。而Anti-Jo-1
(histidyl-tRNA
synthetase) anti-PL-12 (alanyl-tRNA
synthetase)與signal
recognition particle
(SRP)則常見於成人型皮肌炎，而罕見於幼年型皮肌炎。Anti-Jo-1和Anti-PL-12已證實與一些病毒感染有關。Antibodies
to Pm/Scl與心肌病變相關
Anti-Jo-1
和SRP則與肺部疾病或間質性纖維化pulmonary
interstitial
fibrosis有關，且有季節性變異
Anti-Jo-1常見於四月 SRP常見於十一月 |
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幼年型皮肌炎的臨床症狀主要以非特異性全身症狀、肌無力與皮膚症狀為主。根據1975年
Bohan A, Peter
JB的診斷標準，除了典型的皮疹外，須有下列五項條件中至少符合三項，方能診斷為此疾病: |
| 1.近端肌肉有對稱性與漸進性肌肉無力 |
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2.血清肌肉酵素上升：如
CPK、GOT、LDH和aldolase。 |
| 3.肌電圖有肌病變和去神經性 (denervation)的變化 |
| 4.
肌肉組織切片可發現壞死和發炎的現象，並能看到典型的Perifascicular
atrophy (也可作為鑑別診斷) |
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5. |
疾病特有的皮下組織變化:如眼眶周圍水腫、眼瞼有紫色的色素沉積
( Heliotrope sign
)，在掌骨與蹠骨指尖關節、近端指尖關節的背側有紅斑疤痕狀的硬斑(Gottron硬斑） |
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幼年型皮肌炎的臨床病程包括Monocyclic
course， Polycyclic
course， Prolonged
chronic continuous
nonulcerative
course及Ulcerative
course四種，其中Monocyclic
course有較好的預後，Ulcerative
course的預後較差，而鈣鹽沉著症(calicnosis)則最常出現於Prolonged
chronic continuous
nonulcerative
course的病人身上。 |
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幼年型皮肌炎的治療以口服類固醇為主，臨床症狀改善後再慢慢降低其劑量。或用methylprednisolone來施行脈衝式治療。類固醇治療後，可考慮併用
azathioprine、hydroxycloroquine、cyclosporine、和methotrexate等的免疫抑制劑，來達到降低類固醇的作用。而對類固醇的治療反應不好而病情急速惡化，或對類固醇、免疫抑制劑產生強烈副作用時，可選擇靜脈免疫球蛋白（IVIG）來治療。而目前與未來努力研發的治療方法包括Inhibitors
of TNF-α :如Etanercept
and infliximab
或Monoclonal CD20+ B
cell-depleting antibody
– Rituximab
等等。只要適當的藥物並配合物理治療，幼年型皮肌炎的預後是很好的，約百分之五的病童會有失能症，而死亡率則約為百分之三至七。可是若有合併鈣鹽沉著症時，可能會影響到四肢，造成行動困難或肢體癱瘓，其預後則相對地較不好。幼年型皮肌炎的病童約有20-40%會合併鈣鹽沉著症，遠比成人型皮肌炎來得多，通常是發生在發病後的一到三年間，但曾報告過最延遲的鈣鹽沉著症則發生在發病的二十年後。 |
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2002年Lisa G. Rider,
M.D.等人，在第66次Annual
American College of
Rheumatology
Meeting中曾經發表過幼年型皮肌炎合併鈣鹽沉著症相關研究，
依其臨床表現將分類為四種型態如下: |
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| 1. Superficial
plaques or nodules (calcinosis
circumscripta)
:主要局限在表皮或皮下的小腫塊， 約佔33% |
| 2. |
Tumoral
deposits (calcinosis
universalis)
:較大的腫塊狀可出現於表皮或皮下，以及較深層的結締組織包括肌肉層，約佔20% |
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3. Fascial planar
deposits :
延著肌腱板迫及到肌肉層與韌帶，放射檢查可發現線狀沉著為一特點，約佔16% |
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4. Exoskeleton is
an extensive :
廣泛地分佈在全身，甚至於在胸部X光中皆可發現，約佔10% |
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同時，他們也提出一個形成鈣鹽沉著症的假設理論，
倘若一些曾因發炎或受傷的壞死的組織中，匯集了這些細胞死後所釋放出來的鈣質與一些發炎細胞Macrophages、Giant
Cells和Proinflammatory
cytokines (TNFα、 TGFß) 、chemokines
(MCP-1)等其他物質，形成一個礦化作用的基質，而演化成proteins-Osteocalcin
和Bone
sialoprotein，如此慢慢地形成結晶體而沉著於組織間。因此在鈣鹽沉著症白色潰瘍流液中會發現
Macrophages
與pro-inflammatory
cytokinesin (IL-6、IL-1
、TNF-α) 的成份。另則2006 年Pachman
et
al，曾經利用紅外線光譜學分析並比較老鼠的骨骼與鈣鹽沉著症的成份，結果發現鈣鹽沉著症中的osteonectin
、mineral content 與
collagen
maturity比老鼠骨骼中的成份比率高，但是osteopontin
、crystalline
hydroxyapatite 與protein
(amide I) band in the
deposit
比老鼠骨骼中的成份比率低。至於其可能的引發危險因子，乃包括延遲的診斷與治療、不適當的類固醇治療、發病活動期太長、慢性及多重反覆的病程、較低的抗核抗體偵測值、較高的PM-Scl
autoantibody偵測值、起始時有較高的creatine
kinase偵測值、或肌肉酵素長期偏高、具有TNF-α-308A
allele
的病童、以及時常受傷等等。而治療鈣鹽沉著症的方法目前並沒有一個特定的準則，
除了使用類固醇、免疫抑制劑、及免疫球蛋白之外，對於較大的腫塊，也可用外科手術來治療。但是它很容易復發，因此我們需要積極開發有關幼年型皮肌炎合併鈣鹽沉著症的新治療方法。近幾年來
國外的專家曾經使用一些抑鈣劑如
Diltiazem 和Probenecid，或制酸劑Aluminum
Hydroxide等來治療，也有一些不錯的成效。但其缺點是要長期使用(約二至三年)
，同時要注意腎藏功能的變化與其他副作用。 |
|
|
| 參考文獻 : |
|
1.Lauren M. Pachman
:Behrman: Nelson
Textbook of Pediatrics,
17th ed Chapter
149 – Juvenile
Dermatomyositis |
| |
| 2. Harris: Kelly’s
Textbook of
rheumatology, 7th
edition p1061-4, 2005 |
|
|
| 3. S. Zampieri et
al.
Polymyositis–dermatomyositis
and infections
Autoimmunity, May 2006;
39(3): 191–196 |
| |
|
4. |
Geetha Chari, MD;
Teresita A. Laude, MD,
FAAP, FAAD Juvenile
Dermatomyositis: A
Review Int Pediatr.
2000;15(1):21-25. |
|
|
| 5. Pachman L.
Juvenilr dermatomyositis.
Pathophysiology and
expression. Pediatr Clin
NorthAm42:1071-98 1995a |
|
|
|
6. Pachman L. An update
on juvenilr
dermatomyositis. Curr
Opin Rheumatol
7:437-441,1995b |
| |
|
7. |
TAKASHI MATSUSHITA,
MINORU HASEGAWA, MANABU
FUJIMOTO, et al Clinical
Evaluation of Anti-Aminoacyl tRNA
Synthetase Antibodies in
Japanese Patients with
Dermatomyositis The
Journal of Rheumatology
2007; 34:5 |
|
|
|
8. |
Hengstman, ter Laak,
Vree Egberts, et al
Anti-signal recognition
particle autoantibodies:
marker of a necrotising
myopathy Ann Rheum Dis
2006;65:1635–1638 |
|
|
|
9. Levine TD. Rituximab
in the treatment of
dermatomyositis: an
open-label pilot study.
Arthritis Rheum
2005;52(2):601– 7. |
|
|
|
10. |
Huber AM, Lang B,
LeBlanc CMA, et al.
Medium- and long-term
functional outcomes in a
multicenter cohort of
children with juvenile
dermatomyositis.
Arthritis Rheum
2000;43(3): |
|
|
|
11. |
Pachman et al. Calcific
Deposits in Juvenile
DM.ARTHRITIS &
RHEUMATISM Vol. 54, No.
10, October 2006, pp
3345–3350 |
|
|
|
12. |
Lisa G. Rider, M.D.Calcinosis in
Juvenile Dermatomyositis:
Pathogenesis and Current
TherapiesModified from
Presentation, “Treatment
of Refractory Juvenile
Dermatomyositis”, 66th
Annual American College
of Rheumatology Meeting,
October 2002, New
Orleans |
|
|
|
13. |
Eddy MC, Lee awattana R, McAlister
WH, et al. Calcinosis
universalis complicating
juvenile dermatomyositis:
resolution during
Probenecid therapy. J
Clin Endocrinol Metab
1997;82(11):3536– 42 |
|
|
|
14. |
Mukamel M, Horev G,
Mimouni M. New insight
into calcinosis of
juvenile dermatomyositis:
A study of composition
and treatment.
J Pediatr 2001;
138:763-766. |
|
|
|
15. |
HIDEKI NAKAMURA, ATSUSHI
KAWAKAMI, HIROAKI IDA,
ERI EJIMA,TOMOKI ORIGUCHI,and KATSUMI E GUCHI
Case Report Efficacy of
Probenecid for a Patient
with Juvenile
Dermatomyositis
Complicated with
Calcinosis The Journal
of Rheumatology 2006;
33:8 p1691-93 |
|
|
|
16. |
Chiu, Shih Kai. Yang,
Yao Hsu. Wang, Li Chieh. Chiang, Bor
Luen.Ten-year experience
of juvenile
dermatomyositis: a retrospective
study. Journal of
Microbiology, Immunology
& Infection.
40(1):68-73, 2007 Feb. |
|
|
|
17. |
Singh S Twelve years
experience of juvenile dermatomyositis in
North India. Rheumatol
Int - 01-APR-2006;
26(6): 510-5 |
|
|
|
18. |
Fisler RE, Liang MG,
Fuhlbrigge RC, Yalcindag
A, Sundel RP. Aggressive
management of juvenile
dermatomyositis results
in improved outcome and
decreased incidence of
calcinosis. J Am Acad
Dermatol 2002;
47:505-511. |
