Hyper-IgM症候群合併口腔潰瘍病例報告與鑑別診斷

台北馬偕紀念醫院 小兒過敏免疫科 曾詩涵醫師/徐世達主任

病例報告:
  一個三歲的男孩自從三歲開始即患有反覆發作的多處口腔潰瘍,範圍包括顎部、舌頭、頰黏膜及嘴唇,潰瘍的大小約1~1.5公分大小,潰瘍非常疼痛但癒合後沒有疤痕留下。男孩身上並沒有紅疹也沒有發燒,在給予局部口腔治療外用藥後一開始有效,但是還是需要兩個禮拜來愈合,而且復發率極高,到後來局部口腔治療外用藥已經沒效了,在病童多次的血液常規檢查發現有嗜中性白血球缺乏的現象。
 
  男孩在出生後一個月大就常常咳嗽,五個月大時更曾罹患肺炎而住院,而後並出現敗血症、及懷疑有pneumocystis carinii感染的診斷之下,使用了抗生素ampicillin、cefotaxime、erythromycin 及trimethoprim-sulfamethoxazole來治療,病情卻仍持續惡化。在懷疑他有免疫不全的狀況下,安排了免疫不全方面的檢查。免疫學方面的檢查顯示 IgG 18 mg/dl ( 172~1069), IgA 4 mg/dl ( 4.4~84), IgM 128 mg/dl (33~126), IgE 1 IU/ml (0~230), IgD < 48 IU/ml ( <100), CH50 16.6 U/ml ( 75~160). 淋巴球細胞表面標記( cell marker)顯示 CD3 24.6%, CD4 10.3%, CD8 2.2%, CD19 30.2%, CD57 1.0%, active T cell 1.1%。於是在懷疑Hyper-IgM症候群併natural-killer cell缺乏的診斷之下,我們安排了flow cytometry來看在CD4+ T細胞上,CD40 ligand表現的情形。結果顯示男孩經活化後的CD4+ T細胞上,有表現CD40 ligand的只有1.95 %,但在媽媽、姐姐及control組則分別是13.18%, 9.42%, 11.08%。因此,小男孩的診斷確定為Hyper-IgM症候群併natural-killer細胞缺乏。小男孩會出現反覆性口腔潰瘍主要是因為Hyper-IgM症候群合併嗜中性白血球缺乏所造成,在注射G-CSF之後,症狀即改善,口腔潰瘍產生的機率大幅減少。
 
  Hyper-IgM症候群是非常罕見的一種免疫不全疾病。特徵是IgM高或正常,但是其他免疫球蛋白IgG, IgA,IgE則很低。大部分是性聯遺傳,但亦有自體隱性或顯性遺傳。
 
致病機轉 :
  性聯遺傳的Hyper-IgM症候群是因為在T細胞上CD40 ligand的基因發生突變,造成T細胞CD40 ligand無法與B細胞CD40結合,使得免疫球蛋白的同型轉變( immunoglobulin isotype switching)發生問題,使得IgM值高或正常,但卻無法轉變成其他免疫球蛋白。然而在自體隱性遺傳的Hyper-IgM症候群,則是B細胞中的AID基因(activation-induced cytidine deaminase)發生缺乏的情形,而接下來也導致了免疫球蛋白的同型轉變( immunoglobulin isotype switching)發生問題。
 
臨床表現 :
 大部分通常在一歲後期或兩歲時發病,反覆呼吸道感染是常見的症狀,通常是由細菌引起,但pneumocystis carinii也是常見的致病原因。下痢也是常見的症狀,大約有百分之五十Hyper-IgM症候群的病人會有這種情形,慢性下痢常與Cryptosporidium之感染有關。另一方面,Cryptosporidium之感染亦與硬化性膽管炎有很大的關連。
 
  Hyper-IgM症候群的病人罹患癌症的機率增加,尤其是容易發生淋巴瘤、肝臟及膽道之癌症。另外,也容易有關節炎、血小板低下、溶血性貧血以及嗜中性白血球缺乏之情形發生。而嗜中性白血球缺乏會使得病患出現持續性齒齦炎及口腔潰瘍的情形。
 
診斷 :
  在實驗室檢查方面,通常可以見到高或正常值的IgM,而其他免疫球蛋白IgG, IgA,IgE則非常低。B和T細胞的數目一般來說都是正常的,但在體外環境,T細胞對抗原刺激後的增生反應卻是下降的。此外,血型的同種血球凝集素力價 ( blood group isohemagglutinin titers )可能上升。
 
  更進一步地,可以利用flow cytometry的方法來測定活化的CD4+ T細胞上CD40 ligand表現的情形。在Hyper-IgM症候群的病人,活化的CD4+ T細胞上CD40 ligand表現會明顯下降。此外,也可以使用DNA序列分析來偵測CD40 ligand基因的突變而來診斷。運用上述兩種方法,就可發現Hyper-IgM症候群的帶原者。在產前的診斷方面,可以在有X-linked hyper-IgM症候群家族史的婦女,懷孕至第十二週時,先採取絨毛膜來作核型分析 ( karyotypic analysis ),若確定為男嬰,則必須進一步作CD40 ligand基因的DNA序列分析。
 
治療與預後 :
  Hyper-IgM症候群預後很差,比其他先天性免疫球蛋白低下症的預後都差的多。通常死亡的原因是歸因於感染、嚴重的肝臟疾病及癌症。
 
  定期的IVIG注射是治療Hyper-IgM症候群的方法,可以降低反覆的感染及下降IgM值。G-CSF則可以治療Hyper-IgM症候群的嗜中性白血球缺乏。此外,骨髓移植是治癒Hyper-IgM症候群的方法,若有HLA相合之兄弟姐
 
對於口腔潰瘍的鑑別診斷,我們將簡述如下 :
口瘡 (Aphthous ulcer)
泡疹性齒齦炎
病毒性咽峽炎
紅斑性狼瘡
貝西氏病 (Behcet`s  Disease)
壞死性潰瘍性齒齦炎
 
1. 口瘡 (Aphthous ulcer)

大部分病患都在焦慮、緊張和壓力過大時比較容易發病。約有20%的人曾罹患此病,這種病常復發。發作時,會出現一或數個潰瘍於口腔之任何部位,相當疼痛,但不會有全身症狀。 病因:不明,可能與局部免疫系統改變有關。 治療:支持性療法,大約需十到十四天的時間愈合

 
2. 泡疹性齒齦炎

由單純泡疹病毒第一型引起的,通常侵犯小兒及年輕人,病發時可能會先有一、二天的發燒感冒症狀,之後在口腔各處出現很多小水泡,小水泡很快破裂而留下潰瘍,相當的疼痛,小兒可能會流口水,整天焦躁不安而且不吃東西,易出現脫水現象,潰瘍會出現在唇、牙齦、黏膜及舌上,有時會有齒齦炎,造成牙齦非常容易流血。通常潰瘍會在十天到十四天自然痊癒而不留下疤痕。治療主要是支持療法為主,要多補充水分。

 
3.病毒性咽峽炎:

主要由克沙奇病毒A型所引起,發作之前先有一、二天的發燒及全身不適,然後出現喉嚨痛的症狀,理學檢查可見口咽部及軟顎紅腫,同時有糜爛及分泌物,病人也會有流口水、厭食及煩躁不安的情形,一般在七到十天可痊癒,治療主要是支持療法為主。

 
4.紅斑性狼瘡

紅斑性狼瘡,全名為全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus,簡稱SLE),是一種可能侵犯全身各器官組織的慢性發炎性疾病,因為免疫系統的失調,產生自我辨識異常及產生各種對抗自體細胞、組織的抗體,導致程度不一的皮膚、粘膜、關節、血管、神經、血液、腎臟、心臟、肺臟、腸胃道系統病變,病患的潰瘍常是不會疼痛的並伴隨著可能有臉頰蝴蝶斑(malar rash)、圓盤狀的紅斑(discoid rash)、皮膚對光敏感(photosensitivity)、關節炎(arthritis)、漿膜炎(serositis)、腎臟病變、血液病變、免疫病變、神經系統病變抗核抗體反應血中抗核抗體(ANA,antinuclear antibody)檢查是陽性反應等症狀。 紅斑性狼瘡的治療包括:藥物治療、休息(尤其是疾病活躍時)和避免長時期的日曬。

 

紅斑性狼瘡是一種難以預測其預後的疾病,症狀常毫無理由地出現和消失。其症狀變化多端,一旦治療計劃已經開始,便要定期接受追蹤,和醫師討論,一起調整治療計劃。

 
5. 貝西氏病 (Behcet`s  Disease)

貝西氏病 (Behcet`s  Disease)是一種全身性的血管炎,發生於年輕男子,其臨床特徵以反覆發作之口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼球葡萄膜炎等症狀為特徵,潰瘍傷口較不規則。貝西氏病是一種反覆發作的疾病,治療方面以抑制發炎、減輕潰瘍傷口的疼痛為主,抑制發炎以免疫抑制劑為主要的治療藥物,如局部塗抹或注射類固醇,局部麻醉止痛劑可以減輕疼痛, 而口服秋水仙素可以減少黏膜皮膚病症的嚴重性。

 
6. 壞死性潰瘍性齒齦炎

目前已經比較少見了,主要以年輕成人及青少年為主,常是因為蛋白質攝取不良及口腔衛生不良造成。治療可以使用抗生素、類固醇及局部麻醉止痛劑來減輕疼痛,另外可以使用生理食鹽水漱口來緩解疼痛。



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